Инструкция к Програф (капсулы)

Наименование: Програф
Форма выпуска: капсулы
Дозировка: 5 мг; 1 мг; 0.5 мг;
МНН: Такролимус
Код АТХ: L04AD02
Группа: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
Подгруппа: Иммунодепрессанты
Фармгруппа: Иммунодепрессанты
Фармподгруппа: Ингибиторы кальцинейрина

Характеристика:  Форма выпуска, состав
Капсулы Програф твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка капсул непрозрачные, светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета "0.5 mg" - на крышечке и "[f]607" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс.:
- такролимус 500 мкг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 0.5 мг, натрия кроскармеллоза - 0.5 мг, лактозы моногидрат - 62.85 мг, магния стеарат - 0.65 мг.
Состав капсулы: титана диоксид (Е171) - 0.338 мг, железа оксид желтый (Е172) - 0.048 мг, вода очищенная - 4.2 мг, желатин - 23.414 мг.
Состав чернил надписи на капсулах: Opacode S-1-15083 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле) - 60.7%, лецитин (соевый) - 0.48%, симетикон - 0.01%, краситель железа оксид красный (Е172) - 20%, гипроллоза - 0.3%, вода очищенная* - 4%, спирт марки SDA3A* (этанол, метанол) - 5%, н-бутиловый спирт* - 9.51%).

Капсулы Програф твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка капсул непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета "1 mg" - на крышечке и "[f]617" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс.:
- такролимус 1 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 1 мг, натрия кроскармеллоза - 1 мг, лактозы моногидрат - 61.35 мг, магния стеарат - 0.65 мг.
Состав капсулы: титана диоксид (Е171) - 0.395 мг, вода очищенная - 4.2 мг, желатин - 23.405 мг.
Состав чернил надписи на капсулах: Opacode S-1-15083 (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле) - 60.7%, лецитин (соевый) - 0.48%, симетикон - 0.01%, краситель железа оксид красный (Е172) - 20%, гипроллоза - 0.3%, вода очищенная* - 4%, спирт марки SDA3A* (этанол, метанол) - 5%, н-бутиловый спирт* - 9.51%).

Капсулы Програф твердые желатиновые, размер №4, корпус и крышечка капсул непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета "5 mg" - на крышечке и "[f]657" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс.:
- такролимус 5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 5 мг, натрия кроскармеллоза - 5 мг, лактозы моногидрат - 123.6 мг, магния стеарат - 1.4 мг.
Состав капсулы: титана диоксид (Е171) - 0.564 мг, железа оксид красный (Е172) - 0.008 мг, вода очищенная - 6 мг, желатин - 33.428 мг.
Состав чернил надписи на капсулах: Opacode S-1-7305HV (глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле) - 25.578%, лецитин (соевый) - 0.16%, диметилполисилоксан - 0.001%, титана диоксид (Е171) - 38.5%, вода очищенная* - 3%, денатурированный спирт* - 31.761%).
Фармгруппа:  Иммунодепрессивный препарат.
Фармдействие:  Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.
Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика:  Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию.
TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.
TCss - 3 дня после перорального применения 0.3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени.
Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss.
Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций - 20:1. Связь с белками - 98.8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объем распределения в плазме - 1300 л, в цельной крови - 47.6 л.
Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) - в среднем 2.25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4.1 л/ч и 6.7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 метаболитов, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
T1/2 из цельной крови - около 43 ч; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15.6 ч.
После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% выводится с мочой. Менее 1% выводится в неизмененном виде.
Показания:  предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Категория действия на плод:  Такролимус может проникать через плаценту, поэтому препарат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Такролимус выделяется с грудным молоком; женщинам, принимающим Програф, не следует кормить ребенка грудью.
Противопоказания:  гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, касторовому маслу (последнее относится к концентрату для приготовления раствора для внутривенной инфузии) или другим компонентам препарата.
Дозирование:  Програф можно применять как перорально, запивая водой, так и внутривенно.
При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Суточную пероральную дозу препарата следует разделить на 2 приема (обычно, утром и вечером). Капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час или через 2–3 часа после еды.
Внутривенную терапию рекомендуется применять только при невозможности перорального приема препарата. Концентрат для внутривенной инфузии разводится 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.
Приготовленный раствор вводится внутривенно согласно рассчитанной дозе в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных клинических особенностей пациента с учетом результатов мониторинга уровней такролимуса в крови больного.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ.
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы Прографа 0,10–0,20 мг/кг/сутки. Препарат назначают примерно через 12 часов после завершения операции. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ.
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки. Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СЕРДЦА.
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Програф может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема. Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут. в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почечной функции). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут. комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия, дети.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза Прографа составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата.
Начальная пероральная доза Прографа должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Если проводится индукционная терапия антителами, пероральный прием Прографа начинают с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). В посттрансплантационном периоде дозы Прографа обычно снижают.

Мониторинг концентрации такролимуса в цельной в крови.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные (C0) уровни такролимуса в цельной крови. При назначении препарата внутрь для определения C0 такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Минимальные (C0) уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. В ранний посттрансплантационный период минимальные (C0) уровни препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Перевод с терапии циклоспорином на програф.
Одновременное применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Програф назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Побочное действие:  Многие из нежелательных явлений, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата.
Очень часто (>1/10): артериальная гипертензия, диарея, тошнота и/или рвота, нарушение почечной функции, гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, тремор, головная боль, бессонница.
Часто (<1/10; >1/100): гипотензия, тахикардия, нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические и ишемические осложнения, стенокардия, заболевания сосудов, дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса иаппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови, почечная недостаточность, гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация, судороги, нарушения чувствительности, парестезия, нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, дезориентация, психоз, тревожность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, нарушение респираторной функции, одышка, плевральный выпот, зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, артралгия, фотофобия, лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания.
Не часто (>1/1000, <1/100): отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца, асцит, паралитический илеус, поражение ткани печени, панкреатит, нарушение гемопоэза, панцитопения, тромботическая микроангиопатия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, анурия, протеинурия, повышение уровня амилазы, гипогликемия, миастения, заболевания суставов, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота, ателектазы, бронхоспазм, гирсутизм, отечность и другие нарушения со стороны гениталий у женщин, дисменорея, маточное кровотечение, полиорганная недостаточность.
Редко (>1/10000, <1/1000): печеночная недостаточность, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонса.
Очень редко (<1/10000): слепота.

Новообразования: пациенты, получающие ммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и локачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейн-Барр (EBV) ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Реакции гиперчувствительности: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммунодепрессантами, имеется высокий риск инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Как и при применении других иммунодепрессантов, у пациентов, получавших Програф, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных заболеваний. У маленьких (< 2 лет) EBV-серонегативных детей отмечалось повышение риска лимфопролиферативных заболеваний (у данной группы больных до начала применения Прографа необходимо серологическое определение вируса Эпштейна-Барр).
Передозировка:  Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ.
Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь). Специфического антидота нет. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.
Взаимодействие:  Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным икросомальным цитохромом Р-4503А4, изоферментом (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Такролимус также оказывает влияние на CYP3A4 зависимый метаболизм лекарственных препаратов; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может изменить метаболизм этих лекарств. Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может повысить токсичность.
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые бладают высокой аффинностью к белкам крови.
Такролимус может оказать влияние на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.
Особые указания:  Препарат может назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии.
Во время терапии препаратом необходимо осуществлять регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ, неврологического и офтальмологического статуса, уровня глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), почечной и печеночной функции, параметров клинического анализа крови, коагулограммы и уровня белков в плазме крови.
Вследствие потенциального риска развития злокачественных новообразований на коже, рекомендуется ограничить воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
Для уменьшения риска EBV-лимфопролиферативных заболеваний, после конверсии на Програф не следует назначать антилимфоцитарные препараты.
Програф может вызывать удлинение интервала QT, что необходимо учитывать у пациентов, склонных к удлинению QT. Рекомендуется избегать приема калийсберегающих диуретиков.