Инструкция к Зонегран (капсулы)

Наименование: Зонегран
Форма выпуска: капсулы
Дозировка: 25 мг; 100 мг; 50 мг;
МНН: Зонисамид
Код АТХ: N03AX15
Группа: Препараты для лечения заболеваний нервной системы
Подгруппа: Противоэпилептические препараты
Фармгруппа: Противоэпилептические препараты
Фармподгруппа: Противоэпилептические препараты другие

Характеристика:  Лекарственная форма и состав
Капсулы Зонегран
1 капс.:
- зонисамид 25 мг, 50 мг или 100 мг
вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное — 0,75/1,5/3 мг; МКЦ — 49,06/98,12/196,25 мг; натрия лаурилсульфат — 0,19/0,38/0,75 мг
оболочка капсулы: желатин — 36,895/46,575/74,239 мг; титана диоксид (Е171) — 1,105/1,353/1,613 мг; краситель железа оксид черный (Е172) — -/0,072/- мг; краситель красный «Очаровательный» (Е129) — -/-/0,147 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — -/-/0,002 мг; чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак — 36–40,5/36–40,5/36–40,5 мкг; пропиленгликоль — 4,5–10,5/4,5–10,5/4,5–10,5 мкг; калия гидрохлорид — 0,075–0,15/0,075–0,15/0,075–0,15 мкг), краситель железа оксид черный (Е172) — 36–42/36–42/36–42 мкг
* - теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг
Фармгруппа:  Противоэпилептические средства.
Фармдействие:  Зонисамид является производным бензизоксазола, противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует на этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам, и ограничивает развитие судорог, включая распространение импульса от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на эпилептогенные очаги, возникающие в коре головного мозга.
Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, но вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая тем самым степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством влияния на ГАМК-ергическую передачу.
Фармакокинетика:  Абсорбция
Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем Cmax зонисамида в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Степень пресистемного метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%.
Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови. Значения AUC и Cmax зонисамида увеличиваются почти линейно при однократном дозировании в диапазоне доз 100–800 мг и после многократного приема в диапазоне 100–400 мг один раз в день.
Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.
Распределение
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных антиэпилептических препаратов (таких как фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых — около 1,1–1,7 л/кг, указывает на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 — при низких концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.
Метаболизм
Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм, отсутствуют.
Выведение
Выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь — около 0,7 л/ч и конечный T1/2 — около 60 ч, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. T1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Пожилые люди
Нет клинически значимых различий в фармакокинетике у молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического анамнеза) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с Cl креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с Cl креатинина <20 мл/мин.
Печеночная недостаточность
Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Подростки (12–18 лет)
Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой 1; 7 или 12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на массу тела.
Другие характеристики
Для Зонеграна точно не определена зависимость «доза-концентрация-ответ». При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие Css препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (>12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.
Показания:  Зонегран показан в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без.
Категория действия на плод:  Исследования на животных показали, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.
Зонегран нельзя применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. В случае назначения Зонеграна рекомендуется тщательное наблюдение.
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения Зонеграном и спустя один месяц после отмены препарата. Нет достаточных данных о применении Зонеграна у беременных. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимали противоэпилептические лекарственные препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего отмечаются такие расстройства: расщелина верхней губы, аномалии ССС и дефекты нервной трубки. Комплексная терапия противоэпилептическими лекарственными препаратами может сопровождаться повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией.
Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка с серьезными последствиями как для матери, так и для ребенка.
Препарат выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.
Противопоказания:  гиперчувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам.
Не рекомендуется при следующих состояниях и заболеваниях:
детский возраст до 18 лет;
тяжелая печеночная недостаточность;
острая почечная недостаточность или клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови;
беременность;
период лактации.
С осторожностью:
пациенты пожилого возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям. Необходимо быть осторожным в начале применения препарата Зонегран;
пациенты детского и подросткового возраста — ограниченные данные по клиническим исследованиям;
пациенты с почечной недостаточностью — следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, вследствие ограниченных данных по клиническим исследованиям. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Следует прекратить прием препарата пациентам, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови;
пациенты с печеночной недостаточностью — возможность применения не изучена. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с осторожностью принимать препарат при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран;
пациенты с высоким риском нефролитиаза, включая наличие камней в анамнезе, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, а также прием других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь;
пациенты, имеющие факторы, которые могут увеличить риск или последствия метаболического ацидоза;
пациенты, находящиеся в группе риска развития теплового удара в следствие теплой погоды, юного возраста или совместного применения других медицинских препаратов, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием;
пациенты с массой тела менее 40 кг — ограниченные данные по клиническим исследованиям.
Дозирование:  Внутрь, запивая водой, во время приема пищи или вне зависимости от приема нищи. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Как показано клиническими исследованиями, эффективной является суточная доза 300–500 мг, хотя некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3А4, могут реагировать на меньшие дозы.
Начальная доза — 50 мг, разделенная на 2 приема. Через 1 нед приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг в день. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. В последующем можно перейти на однократный прием препарата каждый день.
Возможность использования двухнедельных интервалов следует рассматривать для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также пациентов, не принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4.
Пожилые люди
Необходимо соблюдать осторожность при назначении лечения пожилым людям, т.к. имеется ограниченная информация по применению Зонеграна у таких пациентов. Медицинским работникам, выписывающим данный препарат, также необходимо учитывать профиль безопасности у лиц пожилого возраста.
Дети
Безопасность и эффективность Зонеграна у детей и подростков еще не установлена. Доступные на сегодняшний день данные описаны в разделе по фармакодинамике, однако невозможно представить рекомендации по дозированию у таких пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т.к. имеется ограниченная информация по применению Зонеграна у таких пациентов и может быть необходима медленная титрация дозы Зонеграна. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, данный препарат следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или у которых наблюдается клинически значимое устойчивое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому его применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Отмена Зонеграна
Как показано клиническими исследованиями, отмена препарата должна производиться постепенно путем сокращения дозировки на 100 мг в неделю при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов.
Передозировка:  Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после случая передозировки Зонеграна и клоназепама. У пациента с передозировкой данных препаратов развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфического препарата для лечения передозировки Зонеграна нет. После предполагаемой передозировки Зонеграна может быть показано немедленное промывание желудка или индуцирование рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, поэтому его действие может иметь стойкий характер. Хотя исследования способов лечения передозировки не проводилось, установлено, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве средства коррекции симптомов передозировки в случае наличия клинических показаний.
Взаимодействие:  Ферменты цитохрома Р450
Исследования в лабораторных условиях с использованием микросом печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (<25%) подавления изоферментами 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 цитохрома Р450 метаболизма зонисамида. Поэтому не предполагается, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромом Р450, как показано для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo.
Другие противоэпилептические ЛС
У пациентов с эпилепсией длительный прием Зонеграна не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия.
Ингибиторы карбоангидразы
Следует соблюдать осторожность при лечении Зонеграном пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.
Оральные контрацептивы
Прием Зонеграна в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в составе комбинированных оральных контрацептивов.
Субстраты P-gp
Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC50 — 267 мкМоль/л и существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или прекращать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают препараты, являющииеся P-gp субстратами (например дигоксин, хинидин).
Индукторы и ингибиторы CYP3A4
При одновременном применении Зонеграна с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска образования камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать.
Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами и конъюгацией с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
- индуцирование CYP3A4: концентрация зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение Зонеграном добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индуцирующих CYP3A4, и в таком случае может потребоваться коррекция дозы Зонеграна. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу Зонеграна и других CYP3A4 субстратов;
- ингибирование CYP3A4: на основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметидина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменения доз зонисамида не требуется.
Особые указания:  При терапии Зонеграном наблюдались тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.
Рекомендуется отмена Зонеграна у пациентов, у которых появились кожные высыпания и их невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением сыпи во время применения Зонеграна должны находиться под пристальным наблюдением, особенно пациенты, одновременно применяющие другие противоэпилептические средства, способные вызывать кожные высыпания.
Отмена Зонеграна у пациентов с эпилепсией должна осуществляться постепенно для избежания связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов необходимо проводить с осторожностью.
Зонегран содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.
Суицидальная направленность мышления и суицидальное поведение зафиксированы у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал некоторый повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Данным анализом выявлено, что частота случаев суицидальности (т.е. суицидальных мыслей или поведения) у пациентов, принимавших зонисамид, составила 0,4% в сравнении с 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также следует изучить необходимость соответствующего лечения. Больным (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Имеются случаи образования камней в почках у пациентов, получавших лечение Зонеграном. Повышение потребления жидкостей и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.
Гиперхлоремию, неанионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с лечением препаратом Зонегран. Метаболический ацидоз вызван потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Такой электролитный дисбаланс отмечался при применении препарата Зонегран в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, а также в постмаркетинговый период. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательной системы, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета или лекарственные препараты), могут аддитивно усиливать снижение уровня бикарбонатов, вызванное действием зонисамида.
В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется измерить уровень бикарбонатов в сыворотке.
Если проявившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема Зонеграна (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение пациента Зонеграном при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.
Случаи пониженного потоотделения и повышенной температуры тела зафиксированы в основном у пациентов детского возраста. В ряде случаев ставится диагноз теплового удара, требующий стационарного лечения. Большинство случаев происходят при теплой погоде. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур. Следует соблюдать осторожность при назначении Зонеграна одновременно с другими препаратами, которые могут привести пациентов к недомоганиям, связанным с теплом; к ним относятся ингибиторы угольной ангидразы и лекарственные препараты с холиноблокирующим действием.
При возникновении у пациентов симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы, отмена Зонеграна и симптоматическая терапия.
Если у пациентов, принимающих Зонегран, возникли сильные мышечные боли и /или слабость при лихорадке или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне маркеров, в отсутствие других очевидных причин, должна быть рассмотрена возможность прекращения приема Зонеграна и начало соответствующего лечения.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период терапии зонисамидом и в течение одного месяца после отмены препарата.
Зонегран может вызывать потерю веса, поэтому во время лечения необходимо назначение пищевых добавок и усиленное питание, если пациент имеет пониженную массу тела или теряет ее. Если происходит слишком большая потеря массы тела, следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран. При проведении клинических исследований получено ограниченное количество данных для пациентов с массой тела менее 40 кг. Таким образом, необходимо с осторожностью подходить к лечению таких пациентов.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Зонегран может вызвать сонливость, трудности концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.